小时候肝作业，长大了肝游戏，现在肝KPI……可称之为“人类血条”的肝脏不仅是代谢枢纽，还是解毒中心，英文名还是Liver！由此种种可见，肝脏对全身健康来说有多重要了。

肝脏很强大但也很脆弱，容易受到压力和衰老的破坏，一旦承受不住，就有可能堆积脂肪，炎症、纤维化也会接踵而至。而脂肪肝的出现，或许就意味着身体已经出现了代谢方面的问题甚至是疾病，可以当成代谢健康的“初级警报”了。

近期，同济大学研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上发表了一项重磅成果[1]。他们找到了肝脏中一个集炎症、代谢紊乱、脂肪肝、衰老于一体的关键枢纽，并从近8万种化合物中，筛出了一种藏身于红茶的活性成分，能够精准改善肝脏的代谢问题！

那么，这个枢纽到底是什么？红茶活性物质的效果又如何呢？要搞清楚这些，我们得先从肝脏里的免疫细胞们说起。

异常上升的蛋白

健康的肝脏中，巨噬细胞履行着吞噬病菌、清理代谢垃圾的本职工作。然而，长期的高糖高脂饮食会使巨噬细胞陷入过劳状态。那么，这些过劳的巨噬细胞到底发生了什么变化？

研究者认真分析了脂肪肝患者的肝脏切片与其他数据，发现了关键：患者的肝脏巨噬细胞、单核细胞里，有种叫做Mas的蛋白，比健康人高出一大截。而且Mas越高，肝脏的脂肪堆积、炎症和细胞损伤就越严重。

图注：Mas在MASLD患者肝脏中显著增加，且富集于单核/巨噬细胞中，表达水平与脂肪肝病情评分（NAS）、肝损伤指标（ALT）及炎症因子的严重程度正相关

Mas蛋白，恰恰是一种参与自噬和脂质代谢的“信号接收”蛋白。早有研究发现，健康肝脏中的Mas蛋白能够识别、激活相关通路，发挥促进自噬、调节脂质代谢、减少炎症和纤维化的作用[2]。

驻扎在负责免疫炎症的巨噬细胞中、参与脂质代谢、在患者肝脏中高表达……这很难让人不怀疑Mas蛋白与脂肪肝的关系~

为了验证Mas蛋白的具体作用，研究者培育了巨噬细胞不表达Mas基因的特制小鼠，并对其投喂了16周的高脂食物。

结果，对比普通小鼠的满肚子油，巨噬细胞缺失Mas的小鼠不仅体重更轻、肝脏脂肪囤积更少，肝损伤指标（ALT/AST）和血液中的促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β等）也出现了大幅下降。

图注：敲除Mas1基因后，高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂质沉积显著减轻，血清促炎因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）水平大幅下降

并且，肝脏中的致病巨噬细胞也大幅减少，脂肪酸合成基因表达下降、脂肪氧化相关的基因上调。

图注：代表脂肪合成的Fasn和SCD1蛋白减少，代表脂肪氧化的CPT1A和PPARα蛋白条带变深；肝脏中高表达Ly6C的致病巨噬细胞比例大幅减少

总之，在负责免疫部分的巨噬细胞身上，Mas蛋白缺失，的的确确改善了肝脏的代谢。那么，免疫细胞的变化是怎么做到改变代谢的呢？

吃的是糖，产的是酸，害的是肝

“代谢不好”这个颇为宏观的事情，如果落到微观层面，其实是每个细胞内部的物质代谢发生了紊乱。而免疫细胞自己的“代谢健康”，关乎细胞自己的功能和寿命，也会影响整个器官。

研究者把肝脏中全部的巨噬细胞提取出来，检测了它们的代谢情况。果然，脂肪肝中的巨噬细胞为了应对持续的压力，已经开始了“报复性代谢”。

一般来说，健康细胞的代谢大多靠氧化磷酸化。简单来说，就是消耗大量氧气，让葡萄糖在线粒体里充分燃烧，产能极高。

但脂肪肝中，巨噬细胞却一直处于依赖糖酵解过程的“应急模式”：即便氧气充足，葡萄糖也被优先转化为大量的乳酸堆积在细胞中。这恰恰是脂肪肝中细胞的一个典型特征，甚至与恶性肿瘤中的能量代谢方式如出一辙。

图注：脂肪肝的巨噬细胞糖酵解活跃（ECAR显著升高），导致细胞内外乳酸大量堆积

这让研究者怀疑，Mas受体可能是通过改变了巨噬细胞的“进食方式”，从而加速炎症、损害肝脏代谢，进一步加速衰老。

事实的确如此。异常的糖代谢直接诱发了细胞的衰老。这群巨噬细胞大量产乳酸的同时，衰老标志物随之升高。而一旦敲除Mas基因，这种病态代谢便会停止，衰老标志物也下降了近50%。

图注：敲除Mas基因可有效抑制巨噬细胞的炎性衰老进程，经典衰老标志物（P53/P21/P16）的表达水平及SA-β-gal阳性细胞数量均下降近50%

也就是说，Mas蛋白的确就是那个让巨噬细胞的代谢走向歧途、诱发炎症衰老、脂肪肝等的机制“枢纽”。

那么问题来了，巨噬细胞有许多功能不同的亚群，Mas到底操控了其中哪些细胞？又是通过哪些因子做到的？

是Mas蛋白开的闸！

研究者将肝脏里的免疫细胞细分、查找，最终锁定了一小撮带有FN1⁺CCR2⁺标记的细胞。这群细胞在脂肪肝中代谢异常活跃，也是衰老和炎症的重灾区。而敲除Mas蛋白的表达后，它们的数量很明显地变少了。

图注：高表达FN1⁺CCR2⁺的单核细胞亚群。在脂肪肝中有极高的糖酵解、炎性衰老活性，而髓系特异性敲除Mas基因显著缩减了这些细胞群的数量

他们进一步发现，在这些细胞中，Mas会直接和糖酵解关键酶PKM2牢牢地结合，并把PKM2拽进细胞核；而PKM2进核后，就会将乳酸直接“贴”在控制基因表达的转录因子Spi1上；乳酸化的Spi1会激活、启动各种促衰和炎症基因的表达。

而在不表达Mas的巨噬细胞中，如果人为增加细胞核中PKM2的含量，细胞的炎症因子依然会分泌，衰老标志物也会增加。

图注：强行转入PKM2（PKM2 OE）后，细胞又出现了衰老和损伤

所以，从接受外部的各种刺激，到改变细胞内部的代谢方向，再到诱发炎症和衰老，Mas蛋白始终站在枢纽的位置，它带着糖酵解酶PKM2跨过细胞膜、进入细胞核，一步步引燃了衰老的程序。

红茶的潜力

既然探明了“Mas-PKM2-乳酸化”是导致肝脏衰老的关键通路，如何阻断它便成了攻关重点。研究者通过计算机虚拟筛选，从77900个化合物中锁定了一种来自于红茶的活性成分——茶黄素-3,3'-二没食子酸酯（TFDG）。

图注：化合物筛选工作流程示意图；TFDG与Mas的分子对接

TFDG是红茶在发酵过程中产生的天然多酚类抗氧化剂，是茶黄素类物质抗氧化活性最强的成分之一。它不仅能让茶汤呈现漂亮的橙红色和独特的醇厚风味，还是红茶保健功能的核心活性物质，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、保护骨骼及代谢调节等多种活性[3]。

研究者发现，TFDG能与Mas蛋白直接结合，阻断Mas与PKM2的互作，减少乳酸产生，也减少了代表DNA损伤的γ-H2AX。整条“Mas激活、PKM2进核、乳酸堆积、炎症衰老”的促炎促衰途径，被TFDG从源头切断。

图注：TFDG能够有效阻断Mas-PKM2，降低巨噬细胞内的DNA损伤标志物（γ-H2AX）水平

效果虽好，但遗憾的是TFDG存在一个致命缺点：口服吸收率极差，吃进去的TFDG大部分会直接穿肠而过，根本进不到血液中，自然也起不了什么效果。

见招拆招，为了解决递送难题，研究者开发了一种仿生纳米递送系统：将TFDG装入纳米颗粒，并在其表面裹上一层巨噬细胞的细胞膜。如此一来，就能让TFDG精准地被肝脏里发炎的巨噬细胞当成“自己人”吞进细胞，也不会被免疫系统快速清除。

图注：MM@NP-TFDG纳米粒子合成示意图与透射电子显微图像

之后，研究者又给高脂饮食诱导的脂肪肝小鼠注射了MM@NP-TFDG，也就是“巨噬细胞膜包裹的TFDG纳米颗粒”（下文简称TFDG靶向纳米颗粒），结果，小鼠肝脏里的脂肪空泡明显减少，脂肪堆积情况也大幅减轻。并且，肝损伤标志转氨酶也大幅下降。

不仅如此，肝脏里Mas蛋白和核内PKM2的水平双双下降，Spi1的乳酸化修饰减少，下游那些炎症因子（TNF-α、IL-6等）也显著减少，就连衰老标志物p16、p21也减少了接近一半。

图注：TFDG靶向纳米颗粒在小鼠体内清除肝脏顽固脂肪，各项衰老与炎症指标降低

另外，TFDG靶向纳米颗粒仅在肝脏的巨噬细胞里聚集，也没有引起明显的毒副作用，可谓安全有效、指哪打哪~

总而言之，这个从红茶中提取、加工而来的TFDG靶向纳米颗粒，确实从源头上压制住了Mas这个代谢、炎症衰老的枢纽，大幅缓解了肝脏因巨噬细胞衰老而带来的代谢问题~

目前，TFDG的这项研究暂时在动物实验阶段，距离人体临床应用还有很长的一段路要走。至于靠喝红茶来精准打击肝脏里的Mas蛋白呢？可以说是杯水车薪。

且不说TFDG在红茶中含量很低，大约只占干茶重量的0.5%到2%，而且，口服的TFDG绝大部分会直接排出，根本进不了血液，显然是不太现实……

但话说又回来，红茶里还有各种各样的好成分，比如茶黄素、茶多酚、各种黄酮类物质，对心血管、血糖、肠道菌群都有温和的好处，经常喝喝红茶也是好处多多的，不是嘛~

参考文献

[1]Zhao, L., et al., Myeloid Mas drives pyruvate kinase M2-mediated Spi1 lactylation to fuel inflammatory senescence in MASLD. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2026. 11(1): p. 186.

[2]Chen, S., et al., Hepatocyte-specific Mas activation enhances lipophagy and fatty acid oxidation to protect against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice. Journal of Hepatology, 2023. 78(3): p. 543–557.

[3]Dong, S., et al., Research advancements on theaflavins: Isolation, purification, synthesis, gut microbiota interactions, and applications potentials. Food Research International, 2025. 202: p. 115692.