克雷格·文特尔（Craig Venter）

撰文｜谢晓亮

2001年2月，人类文明迎来了一个里程碑式的时刻：《自然》[1]与《科学》[2]杂志相继发表了人类基因组序列草图。2月15日，由中、美、英、日、法、德六国组成的“人类基因组计划”公共联合体在《自然》杂志公布了首个人类基因组草图及分析，投资约30亿美元。中国作为唯一参与其中的发展中国家，由刚成立的北京华大基因研究中心联合国家人类基因组南、北方中心，承担了其中1%的测序任务，经费来源于科技部的863项目。次日，由克雷格·文特尔[3]所领导的Celera公司——这支采用全新技术路径的“民营队”——在《科学》杂志上发布了其人类基因组序列（殊不知是Venter 本人的基因组）, 与国际队共同抵达了这座人类里程碑。


2001年2月15日《自然》杂志封面和2001年2月16日《科学》杂志封面

上个星期， 我与同事黄岩谊在昌平实验室筹划一个纪念人类基因组二十五周年的国际学术会议，正欲去信邀请克雷格·文特尔出席。未料信未及拟，噩耗先至——克雷格·文特尔已于2026年4月29日在圣地亚哥溘然长逝，享年七十九岁。那位在基因组学疆域里策马扬鞭、从不循规蹈矩的“科学狂人”，竟就此谢幕，令人深感惋惜。

我与文特尔的初次见面，要追溯到1997年。 当时我在美国太平洋西北国家实验室担任PI，时任能源部（DOE）的领导Aristides(Ari)Patrinos在组织美国科学促进会（AAAS）年会时邀请文特尔和我作为他们支持的项目负责人同台做学术报告，并共进早餐。文特尔讲的是他刚完成的流感嗜血杆菌基因组测序——人类历史上第一个被完全破译的细菌基因组；我讲的是我实验室刚完成的室温下单分子动力学研究。席间初见，文特尔神采飞扬，言辞锋利。Ari Patrinos此后在人类基因组计划国家队与民营队（Celera公司）之间的博弈中扮演了重要的斡旋角色——而那顿早餐，也让我无意间观察到了历史大幕拉开前的一个侧影。




克雷格·文特尔（左）；阿里·帕特里诺斯（Ari Patrinos）（中间）；弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在2000年6月26日人类基因组新闻发布会上

1990年人类基因组计划在美国正式启动，预计耗时十五年，DNA双螺旋结构的发现者James Watson担任其首任负责人[4]。 然而，历史的节奏远比规划书上的时间表更为紧凑。被誉为基因检测领域“黄埔军校”的Applied Biosystems（ABI）公司刚推出ABI Prism 3700型毛细管测序仪，文特尔便迅速估算：若有二三百台这样的仪器昼夜不停地运转，他便能抢在国家队之前，先一步完成人类基因组的测序。 于是他说服ABI的总裁兼首席执行官Tony White，和CTO Mike Hunkapiller,于1998年共同创立了ABI旗下的Celera Genomics，文特尔亲任总裁，公开声称2001年便可完成人类基因组全部测序，而公共计划原定要到2005年才完成。 这迫使公共计划紧急提速，双方在公开较量与私下斡旋中互相竞逐。文特尔的核心底牌是“全基因组鸟枪法”（Whole-Genome Shotgun Sequencing）——把整个基因组打碎，依靠超级计算机“蛮力”组装。三百台ABI 3700昼夜轰鸣，日产出十七万五千余条测序读数。 当时几乎所有同行都认为这绝无可能。 结果他拼成了！2000年6月26日，在华盛顿白宫，克林顿总统与人类基因组计划公共联合体的领导人Francis Collins，以及文特尔领导的Celera团队并肩宣布人类基因组工作草图绘制完成。[5]




克雷格·文特尔（Craig Venter）（左）；比尔·克林顿（Bill Clinton）（中），弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在2000年6月26日新闻发布会上

人类基因组计划的完成有着深远的意义。它催生了下一代测序技术的技术革命，也奠定了个体化医疗——例如癌症伴随诊断——的根基。其影响力已远超生物学范畴，仅举数例：

我与文特尔的第二次交集在2004年。那时我已离开太平洋西北国家实验室，在那里所做的单分子酶学研究让我获得了哈佛的终身教职。 基于我们研究的单分子酶循环检测技术，几个实验室正试图实现单分子DNA测序。初到哈佛的我忙于教书、找经费、搭实验室，无暇顾及测序仪。当时我正经历从物理化学向分子生物学的跨界转型，为了于单个活细菌细胞中在单分子的基础上定量研究分子生物学的中心法则，我申请了国立卫生研究院首设的“院长先锋奖”（NIH Director's Pioneer Award）。 该奖项专为支持高风险、高回报的原创研究而设。首届评选从约一千份提名中遴选出九位获奖者，每人每年获五十万美元直接经费，连续五年。 最终的面试评审官中，便有克雷格·文特尔。 答辩时，他以刁钻之问步步紧逼，我乱了阵脚，连结论也没来得及讲完就被叫停。我自忖此次机会已然丧失，颇为沮丧。出乎意料的是，我最终还是收到了获奖通知。说明文特尔最终还是高抬贵手——认可我那份题目大胆的申请书。 也许他要看的，不是能不能在他面前滴水不漏，而是有没有胆量在科学上冒一次真正值得的风险。

2007年以后，新一代测序仪的出现使得DNA测序的成本的下降速度超越了半导体工业的摩尔定律，当时的行业目标是“千（美）元基因组”。 2008年，我的前博士后孙洪业正在Applied Biosystems（ABI）主持单分子测序仪研发项目，他邀请我去做ABI的顾问。Mike Hunkapiller在ABI退休后去PacBio做CEO，他的继任者又邀请我加入了ABI的科学家顾问委员会（SAB）。 SAB的牵头人是参与果蝇基因组测序的剑桥教授Michael Ashburner[10]， 这给了我难得的学习机会。我以前在哈佛做的是基础研究——大学里的教授——往往擅长把平凡课题的意义归纳得引人入胜，也许学术交流的必备技能。 但我在ABI听到的是“个体化医疗”——用个人的基因组学信息来为疾病提供个体化治疗方案，其意义不言而喻。我一头扎进了这场方兴未艾的技术革命。

在ABI的全员大会上，我见到了克雷格·文特尔——只不过是在大屏幕上，他的画面是卫星传输过来的。文特尔当时好像正开着他那艘九十五英尺的游艇，漂在加拉帕戈斯群岛附近的太平洋上——就是达尔文琢磨出进化论的那个地方。 他正忙着收集微生物样品，要把方圆几百海里内所有活物统统测一遍。就这样，宏基因组学让他给开了个头。我记忆中的文特尔，就是那个桀骜不驯，好战求胜的“科学狂人”。

就是在那个时候，我所在的SAB见证和参与了ABI 新一代测序仪 SOLiD 的上市过程。2009 年快退休的Tony White 要把ABI出售给Life Technology，公司方面因此解散了ABI的 SAB。从此我的哈佛实验室便不再受行业回避约束，开始研制测序仪。 我们开发了一个新的DNA测序化学方法， “荧光产生测序法”[11]。而早在2007年初， Illumina就凭借对Solexa的收购完成了测序仪的市场垄断，促使我与黄岩谊在北京大学开始合作推动国产测序仪的研发。 目前国际上全基因组测序价格已从1000美元降至约200美元，国产测序仪只需几百人民币。 比如经过黄岩谊团队多年努力，赛纳生物科技基于“荧光产生测序法”的 LumoSeq已大幅减低成本[12]，正在有力推动精准医疗的普及。

后来我在哈佛听文特尔的讲座。那时他的科研兴趣已先后转向合成生物学和人类衰老——都是基因组学密切相关，且极具前瞻性。 他似乎志在造物，正在从“解读生命”转向“编写生命”，再到“延长生命”。 他不仅每次都一马当先，而且总能获得新的资源支持，以市场化的方式来践行自己的想法。我告诉他我得到了NIH 先锋奖，并问他是否还记得面试过我，他会意地点点头。

“院长先锋奖”五年的支持彻底改变了我哈佛实验室的研究范式。可五年资助周期结束后，实验室又重新面临寻找项目经费的问题。恰逢NIH开始允许申请人第二次申请这个奖项，也许是因为我第一次的成果口碑，2013年我有幸成为该奖成立以来首次两次荣获这一殊荣的人。 这轮资助通过，让我得以参与继新一代测序之后又一场新的技术革命——单细胞基因组学。通俗地说，从一个单细胞出发，即可获得其完整的基因组序列。我的哈佛实验室2012年开发出均匀单细胞扩增的MALBAC技术[13]。 2014年，我们和北京大学的乔杰和汤富酬教授合作，利用这个技术发明了胚胎植入前遗传学筛查方法[14]，接生了第一个MALBAC 婴儿，避免了其父亲的遗传疾病。与之形成对比的是，这位孩子的父亲在找到我们之前，花费了两三年时间，依靠传统测序手段才查明自身的致病原因。 迄今为止亿康基因和北医三院与国内多家单位合作，该技术已累计帮助上万个单基因病家庭，成功阻断了致病基因的后代传递。 这项工作已成为单细胞基因组学服务生殖医学的典型案例。

这一工作是主要是在北京大学完成。我与北大同事苏晓东，黄岩谊在学校支持下，于2010年创办了BIOPIC[15]——一个着重学科交叉与技术驱动的生物医学研究中心。为此，我在高频率往返北京和波士顿之间八年后，于2018年全职回到母校北京大学，任教于BIOPIC， 并于2020 年加入昌平实验室。我目前的科研工作，除了基因组医学，也聚焦到基因组的解码与调控这一基础研究方向。人类基因组测序完成时，MIT生物学家Eric Lander曾感慨：“人类基因组，买了本天书，就是难以读懂。” 25年过去了，我们远远未读懂这部天书。每次实验室组会，新的观察、发现都让我敬畏这本天书的深奥。我甚至觉得，读懂它，比测序得到它更难！而解析它的意义同样不言而喻。我为我们的进展感到欣慰[16]，也深知这一探索或许无比漫长！现在谁都会说需要AI，我同意，但我觉得更需要的是AI依靠的精准生物大数据，更需要的是AI很难直接产生的原理。但回望来路，这一切的起点，正是25年前人类终于获取了这部关乎自身命运的天书！

我与文特尔算不上熟识，但过去二十年在基因组学的工作中，经常不自觉地受到他的启迪、影响和激励。他是一个备受争议的科学家——比如基因测序早期，他曾试图为人类基因申请专利，引发科学界众怒。然而，他对人类基因组所做出的贡献不可磨灭。正由于他的存在，人类基因组测序比原计划提前多年完成，让人们可以更早享受它所带来的红利。他有过人的洞察力、感召力、凝聚力和执行力。 他会“忽悠”，却有担当，更付诸行动——开疆拓土，另辟蹊径。“全基因组鸟枪法”是他和他的团队最重要的科学方法学贡献。他是美国生物医学体系的叛逆者，却得以在该体系的包容下施展自己的才华，为人类做出了历史性的贡献。

我们追思的是这样一位卓尔不群，一腔孤勇的科学家英雄。



参考资料：